Zur Behandlung ihrer Patienten mit moderater bis schwerer COPD bietet sich Ärzten eine Reihe an Zwei- und Dreifachfixkombinationen an. All diese Optionen haben sich in randomisiert-kontrollierten Studien (RCT) bewährt, doch Head-to-Head-Vergleiche bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit sind schwer zu realisieren. Netzwerk-Metaanalysen (NMA) stellen in solchen Fällen ein wertvolles Hilfsmittel dar. In einer aktuellen NMA hat sich die Dreifachfixkombi FF/UMEC/VI gegenüber anderen SITT als überlegen erwiesen.

Der GOLD-Report 2022 empfiehlt für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPDErkrankung, therapeutisch Zwei- und Dreifachfixkombinationen mit ICS/LAMA/LABA (inhalatives Kortikosteroid/lang wirksamer Muskarin-Antagonist/lang wirksamer Beta-Agonist) einzusetzen [1]. Behandelnde Ärzte können hierfür aus einer Palette an RCT-bewährten Optionen wählen.

Einordnung dank NMA

Doch welche dieser Optionen erweist sich im direkten Vergleich als überlegen bzw. mindestens ebenbürtig? Head-to-Head-Studien für SITT, in denen die vergleichbare Wirksamkeit dieser verschiedenen fest dosierten Dreifach-Therapien untersucht wird, existieren nicht, da SITTs erst seit relativ kurzer Zeit für die Behandlung von COPD zugelassen sind. Solche direkten Vergleichsstudien stellen eine Herausforderung dar, schon allein aufgrund der benötigten Patienten-Anzahl und Dauer der Studien, die erforderlich wären, um Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen festzustellen [2]. Mit steigender Anzahl verfügbarer Wirkstoff-Alternativen wäre ein Vergleich sowohl für Behandler als auch für Behandelte wünschenswert, um Vor- und Nachteile besser abschätzen zu können. Helfen können in solchen Fällen Netzwerk-Metaanalysen (NMA), bei denen – basierend auf den Annahmen der Ähnlichkeit, Austauschbarkeit und Transitivität von Studien [3] – Schätzungen relativer Behandlungseffekte zwischen mehreren Therapeutika vorgenommen werden. Sie sind damit ein nützliches, indirektes Vergleichsinstrument zur Bewältigung dieser Herausforderungen.

Die Anwendung von Netzwerk-Metaanalysen hat seit 2009 stark zugenommen. Die Methodik wird zur Untersuchung eines breiten Spektrums klinischer Themen eingesetzt und die Ergebnisse werden häufig bei gesundheitspolitischen Entscheidungen verwendet und beispielsweise für Leitlinienempfehlungen herangezogen [2]. Zur Auswertung werden als geeignet identifizierte RCTs gewichtet sowohl direkt als auch indirekt miteinander verglichen (durch direkte RCT-Evidenz und indirekte Evidenz über einen gemeinsamen Komparator). Eine solche Netzwerk-Metaanalyse wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von FF/UMEC/VI (100/62,5/25 μg) im Vergleich zu anderen Dreifach-, Zweifach- und Monotherapien bei COPD-Patienten zu eruieren [4]. Im Jahr 2019 wurde mit Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol (FF/UMEC/VI) für die langfristige Erhaltung bei erwachsenen COPDPatienten die erste Einzelinhalator-Dreifachtherapie (single-inhaler triple therapy, SITT) in der Schweiz zugelassen [5]. Die Dreifachfixkombination FF/UMEC/VI (TRELEGY Ellipta) wird einmal täglich verabreicht [6].

Für diese Netzwerk-Metaanalyse wurde eine systematische Literaturrecherche (SLR) gemäss
den PRISMA-Richtlinien (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) [7] durchgeführt, um RCTs zu identifizieren, die ausgewählte Therapien bei Patienten mit COPD vergleichen. In den RCTs wurden verschiedene ICS/LABA/LAMA-Kombinationen miteinander sowie ICS/LABA/LAMA-Kombinationen mit dualen Behandlungsschemata (ICS/LABA oder LAMA/LABA) und Monotherapien verglichen. Die Parameter von Interesse waren das forcierte Exspirationsvolumen
in 1 s (FEV1) in Millilitern nach 12, 24 und 52 Wochen und die annualisierte Rate der kombinierten mittelschweren und schweren Exazerbationen. Auch der Gesamtscore des St. George’s Respiratory
Questionnaire (SGRQ) und die SGRQ-Responder nach 12, 24 und 52 Wochen, TDI-Score (Transition Dyspnea Index) nach 12, 24 und 52 Wochen und Einsatz von Notfallmedikamenten (RMU) nach 12 (über die Wochen 1–12), 24 (über die Wochen 1–24) und 52 (über die Wochen 1–52) Wochen wurden ausgewertet. Beachtet werden sollte jedoch, dass diese Netzwerk-Metaanalyse, wie jede NMA, auch ihre Limitationen hat. Einerseits bestehen diese aus der Heterogenität der Studiendesigns, Ein- und Ausschlusskriterien sowie der Demografie der Studienpopulationen. Andererseits waren einige Analysen mangels Brückenkomparator oder unterschiedlicher Ereignisdefinitionen nicht möglich.

Besserer FEV1-Wert und geringere Exazerbationsrate

Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patienten lag zwischen 61,0 und 68,2 Jahren, der Anteil der männlichen Teilnehmer reichte von 43,0% bis 98,7%. Bei den Studien, zu denen Daten vorlagen, lag der Anteil der Raucher zwischen 24,3% und 61,0%. Der Anteil der Patienten mit schwerer oder sehr schwerer COPD lag zwischen 31,5% und 100%. Der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einer Exazerbation bzw. mindestens zwei Exazerbationen in den vorangegangenen Jahren reichte von 17,5% bis 100,0% bzw. von 2,5% bis 73,0%.

In die NMA flossen fünf Studien ein, die den FEV1 nach 24 Wochen (primärer Endpunkt), und 15 Studien, die den FEV1 nach 12 Wochen berichteten. Nach 24 Wochen war FF/UMEC/VI statistisch signifikant wirksamer bei der Steigerung des FEV1 (basierend auf der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) als alle in diesem Datensatz verfügbaren Vergleichstherapien mit Ausnahme von UMEC + FF/VI (Abb. 1A). FF/UMEC/VI wies dabei eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame [7] Verbesserung der Veränderung des FEV1 gegenüber Baseline im Vergleich zu beiden Dosen des Einzelinhalators BUD/GLY/FOR auf. Auch bei der Verbesserung des FEV1-Talwerts (Veränderung gegenüber Baseline) nach 12 Wochen war FF/UMEC/VI unter Einbeziehung der verfügbaren Datensätze statistisch signifikant wirksamer als alle Dreifach-Vergleichsmedikamente inklusive BUD/GLY/FOR (Trixeo) und BDP/FOR/GLY (Trimbow). Ausnahmen bildeten Tiotropium (TIO) + Salmeterol/Fluticasonpropionat, TIO + BDP/FOR und UMEC + FF/VI (Abb. 1B).

Zur Auswertung der Exazerbationsraten wurden 17 Studien in die NMA eingeschlossen, die über Endpunkte mit moderaten oder schweren Exazerbationen berichteten. Eine Analyse der annualisierten Rate kombinierter moderater oder schwerer Exazerbationen in Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Wochen wurde durchgeführt, um Heterogenität aufgrund von Unterschieden in der Länge der Nachbeobachtung zu berücksichtigen. FF/UMEC/VI zeigte statistisch signifikante Verbesserungen der annualisierten Rate an kombinierten mässigen oder schweren Exazerbationen gegenüber BUD/GLY/FOR in den Dosierungen 320/18/9,6 (Inzidenzratenverhältnis [IRR] 0,62; 95%-KI 0,45–0,86; relative Risikoreduktion um 38%; p=0,0044) sowie 160/18/9,6 (IRR 0,61; 95%-KI 0,44–0,85; relative Risikoreduktion um 39%; p=0,0034) (Abb. 2). Dazu ergab sich ein numerischer Vorteil im Vergleich zu allen anderen Dreifachkombinationen einschliesslich BDP/FOR/GLY (IRR 0,73; 95%-KI 0,51–1,04; p=0,0774), mit Ausnahme von TIO + BUD/FOR (320/9) (nicht statistisch signifikant).

Die Ergebnisse dieser NMA deuten auf eine günstige Wirksamkeit von FF/UMEC/VI gegenüber
LABA/LAMA, LABA/ICS, MITT (multipleinhaler triple therapy) und anderen SITT hin. FF/UMEC/VI zeigte im Vergleich zu einigen alternativen Therapien eine signifikante und effektivere Verbesserung des FEV1 sowie eine signifikante Verringerung der kombinierten annualisierten moderaten und schweren Exazerbationen. Ebenso konnten Verbesserungen bei SGRQ-Score, TDI und RMU beobachtet werden.

NMA-Ergebnisse belegen frühere Studien

Schon frühere Studien haben bei der Behandlung von COPD-Patienten die Wirksamkeit einer fest dosierten Dreifachtherapie im Vergleich zu einer Zweifach- oder Monotherapie nachgewiesen. In der IMPACT-Studie [9] führte FF/UMEC/VI im Vergleich zur dualen Therapie mit FF/VI oder UMEC/VI zu einer geringeren jährlichen Rate an mittelschweren oder schweren Exazerbationen sowie zu grösseren Verbesserungen der Lungenfunktion und Lebensqualität. Die randomisiert-kontrollierte FF/UMEC/VI-Zulassungsstudie FULFIL berichtete über statistisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion und der Lebensqualität bei Patienten, die FF/UMEC/VI erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit einer dualen Therapie mit BUD/FOR behandelt wurden [10]. Die TRINITY- und die
TRIBUTE-Studien zeigten den klinischen Nutzen (signifikant niedrigere Rate mittelschwerer bis
schwerer Exazerbationen und grössere Verbesserungen der Lungenfunktion und Lebensqualität)
von BDP/FOR/GLY im Vergleich zur TIOMonotherapie [11] bzw. zur Indacaterol/GLY-Dualtherapie [12], und die KRONOS- und ETHOS-Studien zeigten, dass BUD/GLY/FOR im Vergleich zur dualen Therapie mit BUD/FOR zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion [13] und zu einer geringeren Rate an mittelschweren oder schweren COPD-Exazerbationen im Vergleich zu solchen Patienten führte, die mit GLY/FOR oder BUD/FOR behandelt wurden [14].

Die Ergebnisse dieser NMA unterstützen die bislang bekannten Daten und RCT-Ergebnisse zu UMEC/VI und FF/UMEC/VI und deuten erneut auf die Vorteile der Dreifach-Therapie bezüglich der Lungenfunktion und Exazerbationsrate in der geeigneten Patientenpopulation hin [15].

Literatur

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2022. https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2021/12/GOLD-REPORT-2022-v1.1-22Nov2021_WMV.pdf (letzter Zugriff: 3.05.2023).
  2. Lee AW: Review of mixed treatment comparisons in published systematic reviews shows marked increase since 2009. J Clin Epidemiol 2014; 67: 138–143.
  3. Tonin FS, et al.: Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons. Pharm Pract 2017; 15(1): 943.
  4. Ismaila AS, et al.: Fluticasone Furoate/Umeclidinium/Vilanterol (FF/UMEC/VI) Triple Therapy Compared with Other Therapies for the Treatment of COPD: A Network Meta-Analysis. Adv Ther 2022; 39: 3957–3978.
  5. BAG. www.bag.admin.ch/dam/bag/de/dokumente/kuv-leistungen/arzneimittel/beurteilungen-bag-von-arzneimitteln-derspezialitaetenliste/beurteilungen-01-01-2020/trelegy-ellipta-neuaufnahme-01-01-2019.pdf (letzter Zugriff: 8.5.2023).
  6. Fachinformation, www.swissmedicinfo.ch
  7. Hutton B, et al.: The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med 2015; 162(11): 777–784.
  8. Donohue JF: Minimal clinically important differences in COPD lung function. COPD 2005; 2(1): 111–124.9. Lipson DA, et al.: Once-daily single-inhaler triple versus dual therapy in patients with COPD. N Engl J Med 2018; 378(18): 1671–1680.
  9. Lipson DA, et al.: FULFIL trial: once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196(4): 438–446.
  10. Lipson DA, et al.: FULFIL trial: once-daily triple therapy for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 196(4): 438–446.
  11. Vestbo J, et al.: Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017; 389(10082): 1919–1929.
  12. Papi A, et al.: Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018; 391(10125): 1076–1184.
  13. Ferguson GT, et al.: Triple therapy with budesonide/ glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018; 6(10): 747–758.
  14. Rabe KF, et al.: Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 2020; 383(1): 35–48.
  15. Calzetta L, et al.: Evaluating triple ICS/LABA/LAMA therapies for COPD patients: a network meta-analysis of ETHOS, KRONOS, IMPACT, and TRILOGY studies. Expert Rev Respir Med 2021; 15(1): 143–152.

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